近日，香港中文大学（深圳）医学院、瓦谢尔计算生物研究院成贵娟教授团队在知名化学期刊ACS Catalysis（IF=13.7）发表题为“Mechanism and Reaction Channels of Iron-Catalyzed Primary Amination of Alkenes by Hydroxylamine Reagents”的研究文章。文章结合计算与实验的手段，提出羟胺类衍生物这一新型胺化试剂的一种全新活化机制，以及首次揭示铁氮化合物存在着s和p两种反应通道，从而建立铁氮-铁氧化学关联，为后续新型胺化试剂开发以及胺类药物分子合成设计奠定基础。成贵娟教授为该文章的独立通讯作者，团队成员周瑜博士和博士生倪婕为共同第一作者。

研究成果简介

伯胺广泛存在于药物分子和天然产物中。由于氨基具有一定的碱性，所以合成伯胺一般需要对氨基进行保护/去保护操作，以免氨基在反应过程中被破坏；另外一种方法是通过氰基、亚胺等官能团的还原。以上两类合成伯胺的方法均涉及到保护基团或者官能团的转化，因此，如何直接引入氨基官能团而不需要额外的转化步骤，一直是合成化学家们关心的课题。近年来，随着羟胺类衍生物这类新型胺化试剂的开发，化学家们相继报道了不同类型的铁催化的胺化反应：碳氢胺化反应、甲氧/羟胺化反应、氯胺化反应、叠氮胺化反应等（图 1）。尽管如此，对于这些胺化反应机理，一直以来都存在着不同甚至截然相反的观点。该研究以铁催化的甲氧胺化反应为模型反应，详细分析胺化反应机理，提出一种新的胺化试剂活化机制，并通过质谱实验手段进行验证。此外，该研究首次提出铁氮化合物可能同时存在着s和p反应通道（reaction channel），该结果为后续进一步理解铁氮化学以及胺类药物分子合成提供了理论指导。

图1. 新型胺化试剂——羟胺类衍生物以及铁催化的胺化反应。

反应中添加的铁化合物所起到的作用，究竟是作为自由基引发剂还是催化剂，在以往的文献报道里，一直存在着不同的观点：（a）外层单电子转移机理。FePc作为自由基引发剂，经过分子间单电子转移过程传递一个电子给胺化试剂，形成氨基自由基中间体，进而发生后续反应。（b）N-O键均裂机制。FePc作为催化剂，羟胺类衍生物配位在FePc上，通过N-O键的均裂，形成铁氮中间体。成贵娟教授团队发现路径（a）中形成的氨基自由基非常不稳定，而胺化试剂末端β氢的缺失导致路径（b）无法进行（图 2）。在深入分析铁催化剂的电子结构以及胺化试剂反应机理的基础上，该团队提出了一种全新的N-O键活化机制：FePc作为催化剂，它与羟胺类衍生物（分子A）配位后，通过分子内传递一个电子，从而发生N-O键的异裂，并形成铁胺中间体C。计算结果表明，这一过程非常温和，反应能垒只有12.5 kcal/mol，远远低于路径（a）的能垒。为了进一步验证这一结果，该团队采用质谱实验的方式，成功捕捉到关键的铁胺中间体（图 2）。

图 2. 不同的活化路径以及质谱实验。

在接下来的铁胺中间体与烯烃反应步骤中，该团队深入分析铁胺中间体的电子结构发现：该中间体的s或者p反键轨道均可用于接收一个电子，这两种轨道的能量、氮原子成分都比较接近，因此可能存在着s和p两种反应通道。在与烯烃发生反应的分步过程（TS1和TS2）中，由于两步用于接收电子轨道的不同，铁胺中间体存在s/p（³TS1_s/³TS2_p）和p/s（³TS1_p/³TS2_s）两种可能的路径。这两种反应通道的过渡态结构存在着明显差异（图 3）。该项工作是关于铁氮化合物可能同时具有s和p两种反应通道的首次报道。

图 3. 三重态下的反应势能面、过渡态结构以及电子转移示意图。

s和p反应通道在血红素酶/非血红素酶催化的反应中有着广泛的发现，因此该团队将铁氮化合物的反应通道与血红素酶/非血红素酶的结果进行对比（图 4）。研究结果表明，血红素类铁氧化合物（Cpd II）同时具有s和p反应通道，这与三重态下的铁氮化合物反应性质类似。取决于不同的自旋态，非血红素类铁氧化合物只有一种（s或p）反应通道，而单重态的铁氮化合物仅有p反应通道。

综上所述，这项研究提出了羟胺类衍生物的一种全新活化机制，并通过质谱实验捕捉到关键中间体的信息。此外，该研究揭示了铁氮化合物可能同时存在着s和p反应通道，这一结果与铁氧化合物类似。该项工作为进一步开发新型胺化试剂和胺类药物分子合成提供理论指导。

图 4. 铁氧和铁氮化合物的反应通道类比。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.2c06046

作者简介

成贵娟，香港中文大学（深圳）医学院助理教授、博士生导师、校长青年学者,兼任瓦谢尔计算生物研究院独立课题组负责人。研究兴趣主要包括疾病相关和生物合成相关的酶促反应机理研究、基于机理的药物设计和生物合成体系开发、有机反应机理研究等。迄今已发表30余篇高质量SCI论文，包括以第一或通讯作者在Nature、Chem、JACS、Angew等国际一流期刊报道的一系列科研成果，总引用超过1600次，H多篇论文入选ESI高被引论文和期刊封面；出版英文专著一部，获Springer优秀论文奖、香港中文大学（深圳）青年科研奖。主持国家自然科学基金青年和面上项目，广东省杰出青年项目，深圳市优秀青年人才项目等课题。

文字、图片 | 成贵娟教授课题组

编辑 | 2021届医学院 生物医学工程专业 思廷书院 成天乐