近日，由香港中文大学（深圳）医学院陈卫教授带领的香港大学团队, 与香港中文大学和上海交通大学合作, 在国际顶级肿瘤学期刊Molecular Cancer (IF=41.444), 发表题为“Tumor-secreted exosomal miR-141 activates tumor-stroma interactions and controls premetastatic niche formation in ovarian cancer metastasis” 的研究文章。文章旨在揭示一种新机制，即肿瘤分泌的外泌体 miRNA 如何参与将基质细胞重编程为癌症相关成纤维细胞，从而促进肿瘤定植和转移前生态位形成，以确定支持癌症传播和转移进展的功能。医学院陈卫教授为该文章的共同通讯作者, 第一作者Dr. Yulan Mo和另一位共同通讯作者Dr. Mingo MH Yung分别是陈卫教授的博士生和博士后。

肿瘤的转移扩散是一个协调良好的过程，不同类型的癌症倾向于在特定器官中形成转移。位点特异性转移的形成需要肿瘤细胞的内在特性与肿瘤微环境之间的完全相容性。根据Stephen Paget 提出的“种子和土壤”假说，人类癌症的器官特异性转移模式不仅取决于肿瘤细胞（种子），还取决于转移前生态位（土壤）。研究播散性肿瘤细胞如何选择特定的远端位点进行转移归巢已成为热门话题。肿瘤-间质相互作用对于设计转移前生态位、适应转移播种至关重要。把癌症部位的静止成纤维细胞转化为癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤转移的主要决定因素。证据表明，含有分泌型 miRNA 的外泌体是参与肿瘤细胞致癌重编程和转移前生态位形成的分泌组的关键成分。有报告显示它们参与了生态位激活、间充质上皮细胞转化 (MET) 逆转、转移定植、血管生成等促进转移进展。然而，miRNA 参与在转移前壁龛形成过程中靶向基质细胞的方法仍然不明确。在这项研究中，陈卫教授团队发现了肿瘤分泌的 miR-141 可以将基质成纤维细胞重编程为促炎或癌症相关的成纤维细胞表型，从而促进转移定植和进展之临床相关性和机制。

图1. 将 miR-141 鉴定为来自卵巢癌的分泌性 miRNA

该研究结果发现，从卵巢癌细胞中高度分泌外泌体 miR-141，具有细胞间通讯的能力，能够将基质成纤维细胞重编程为促炎性癌症相关成纤维细胞，从而促进转移定植。这些发现得到综合功能分析的强烈支持，包括使用 CRISPR 介导的基因缺失系统和基质特异性基因敲除技术的细胞和小鼠模型，并得到临床数据的显着证明。

图2. 确认 Hippo 信号的 YAP1 是 miR-141 的直接目标

机制研究上，基质细胞特别摄取肿瘤来源的外泌体 miR-141，进而靶向抑制 Hippo 通路的关键效应物 YAP1，降低核 YAP1/TAZ 比率并增强癌趋化因子GROα 转录活性和基质成纤维细胞的产生。小鼠模型中 Yap1 的基质特异性敲除 (cKO) 塑造了富含 GROα 的微环境，促进了体内肿瘤传播，但在卵巢癌细胞中 CRISPRi 介导的 Cxcr1/2 缺失后，这种效应可被逆转。YAP1/GROα 相关性在临床样本中得到证实，突出了这项研究的临床相关性，并为通过阻碍卵巢癌转移前生态位形成和转移进展提供了潜在的治疗科学基础。

图 3. 基质中 Yap1 的条件性敲除 (cKO) 促进体内肿瘤传播

这项研究不仅提供了关于外泌体 miR-141 在肿瘤-基质相互作用中充当信号分子的线索，而且还揭示了一种新机制：癌症分泌的 miR-141 将基质成纤维细胞重新编程为促进转移进展的肿瘤促进生态位。值得注意的是，这项研究将肿瘤-基质相互作用中的 YAP1/GROα/CXCRs信号环作为预防卵巢癌转移，提出的靶向治疗的可能性。

图4. 外泌体 miR-141 在肿瘤-基质相互作用的图解

陈卫 副教授（教学）

陈卫教授于2002年毕业于澳大利亚莫纳什大学, 并获得哲学博士学位。陈教授曾在澳大利亚最大的癌症医院彼得麦卡勒姆癌症中心工作。2003年回香港, 在香港大学病理系进行博士后培训。2007年起在香港大学李嘉诚医学院先后担任研究助理教授、助理教授、和科学主任, 负责行政管理, 博/硕士生导师, 教学, 以及医学生的辅导和学术导师。2021年离开港大，在一家国际生物科技公司担任高级副总裁，负责细胞疗法的科学发展和GMP制造。其后重返学术领域，在中大生物医学科学学院担任研究员，并于2022年加入香港中文大学（深圳）医学院担任副教授负责临床前教学。

陈教授的研究领域包括肿瘤发展中的遗传和表观遗传改变、肿瘤微环境对化疗耐药和转移进展的影响，以及精准癌症医学。他的研究主要利用临床数据和细胞和动物模型结合生物信息学来破译肿瘤-基质相互作用、肿瘤免疫学和癌细胞在转移进展中的代谢的信号通路。他的团队成功建立了一种模拟腹水微环境的网膜条件培养基模型,来研究卵巢癌腹膜转移机制和治疗转化。他亦曾经从苦瓜提取天然代谢药物, 证明能有效增强卵巢癌的铂类治疗。他最近的研究是利用基于纳米的药物递送,以及利用类器官药物筛选系统和基因组分析, 希望加强靶向治疗和提高有效个体化抗癌疗法。他的研究成果不仅获得了专利，并在国际医学杂志上发表超过 78 篇论文，被引用超过12,380 次（谷歌学术网）。他的研究不仅吸引了来自香港、中国和美国/英国的学术合作，也吸引了药厂的资金支持，例如香港的 RGC-GRF、HMRF 和 ITF，还有国内NSFC 和SZ-NSF。现担任多本国际一流医学杂志的副主编和客座主编, 包括 Journal of Ovarian Research, Frontiers in Pharmacology，International Journal of Molecular Sciences, 和Frontiers in Oncology。