10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。奖项授予三位科学家：美国西雅图系统生物学研究所分子生物学家Mary Brunkow、美国华盛顿州Sonoma生物治疗公司Fred Ramsdell和日本大阪大学免疫学家Shimon Sakaguchi，以表彰他们关于外周免疫耐受的发现。这些发现有助于解释“我们的免疫系统如何被调控的，以保证免疫系统在帮助机体抵抗所有可能的微生物的攻击的同时，又能预防自身免疫性疾病”。

图一：2025年诺贝尔生理学或医学奖得主（从左至右）Fred Ramsdell, Mary Brunkow & Shimon Sakaguchi

近日，香港中文大学（深圳）医学院李丛磊教授接受深圳卫视采访，解读2025年诺贝尔生理或医学奖，重点阐述了中国科学家在免疫学领域所取得的成绩。相关采访内容已于2025年10月13日深圳卫视《科创最前沿》栏目播出。

1、从学术角度讲“外周免疫耐受”“调节性T细胞”如何颠覆过去的免疫学认知，这个发现为什么被称为“改变教科书”的成果？

李丛磊教授：我们生活环境中有很多细菌和病毒，它们随时对人类都会产生攻击，使人类得病。但是在这种环境下，我们人类依然生活地非常好，为什么呢？那是因为我们体内有一个保护系统，它们在日日夜夜地为我们抵抗着外来侵入的细菌和病毒，使我们能够健康地生活，这个保护系统就叫做免疫系统。免疫系统就像一支强大的军队，拥有各种“军种”的免疫细胞，如T细胞和B细胞，它们各司其职，但同时又相互协作；所使用的“武器”包括B细胞所产生的抗体等。这也是为什么我们常说：免疫系统是身体的“卫士”，帮助我们关上“疾病之门”。

免疫系统中的T细胞和B细胞是怎样能够精准识别并消灭外来“敌人”？答案是：其细胞表面所表达的受体。T细胞受体和B细胞受体的产生过程是相对“随机”的，这种“随机”产生过程的好处是：可以让我们机体的T细胞和B细胞具有无限识别所有病原体的潜力，包括尚未出现在我们地球上的病毒和细菌。然而，该系统的不足之处就是：我们身体内部有些T细胞和B细胞，亦可以识别并攻击我们自身的细胞和器官，从而导致自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、I型糖尿病和类风湿性关节炎。

为了减少自身免疫性疾病产生几率，我们的机体进化出“中枢免疫耐受”机制。对于T细胞来说，在T细胞发育与产生的过程中，我们的机体会尽可能多地清除、这些能识别我们自身成分的T细胞。然而，这种清除机制是不完美的，还有相当比例的自身反应性T细胞，作为“漏网之鱼”被释放至我们外周的免疫器官中，如脾脏和淋巴结。这些自身反应性T细胞，可潜在性地识别和攻击我们自身的细胞和器官。

为了在外周克制这些“漏网之鱼”T细胞，我们的机体进化出另外一套机制——外周免疫耐受。这套机制包括几种方式，其中之一就是调节性T细胞，来抑制“漏网之鱼”T细胞的激活，以避免自身免疫性疾病的发生。此外，即使我们机体正常T细胞被激活去杀伤病原体时，我们也不想让这些T细胞过度激活，因为过度激活的T细胞也可以对我们自身正常的细胞和器官造成损害，避免“杀敌一千、自损八百”。

图二：中枢和外周免疫耐受机制。In central tolerance, immature lymphocytes specific for self antigens may encounter these antigens in the generative (central) lymphoid organs and are deleted, change their specificity (B cells only), or (in the case of CD4+ T cells) develop into regulatory lymphocytes (Tregs). In peripheral tolerance, some self-reactive lymphocytes may mature and enter peripheral tissues and may be inactivated or deleted by encounter with self antigens in these tissues or are suppressed by the regulatory T cells (Tregs, peripheral tolerance).

这些调节性T细胞，如同免疫系统的“刹车”，不仅克制“漏网之鱼”T细胞的不适当激活，同时避免正常T细胞杀伤病原体时的过度激活，维持免疫系统的一种“平衡”，从而避免自身免疫性疾病的发生。

这个发现为什么“改变教科书”？过去，我们认为免疫系统就是一支只懂打仗的“军队”，消灭所有外来“敌人”。然而，这个发现改变了我们对免疫系统的认知：从一个只知道进攻的“战争机器”，变成了一个懂得“攻守平衡”与“内部维稳”的智慧生态系统。

2、从基础科学到真正的临床应用，这样的发现一般要经历多长的过程？中间最大的挑战是什么？

李丛磊教授：即使是基础科研，也是一个非常漫长的过程。早在上世纪70年代，免疫学家们就提出假说：我们机体存在这样一群“抑制性T细胞”，来克制免疫系统的不适当以及过度激活。然而，苦苦追寻二三十年，科学家们都没有找到这个特定的亚群，让很多科学家怀疑：这群“抑制性T细胞”，是否真的存在？

直至1995年，日本科学家Shimon Sakaguchi终于找到了这群细胞，并命名为：“调节性T细胞”。2001年，美国科学家Mary Brunkow和 Fred Ramsdell在探索一种携有基因突变小鼠种系，即scurfy小鼠，为何罹患严重自身免疫综合征时发现：FOXP3基因在维持小鼠免疫系统的“平衡”中起重要作用。2003年，Sakaguchi团队以及其他几个研究团队进一步证实：FOXP3，作为一个“基因开关”，是调节性T细胞发育及发挥作用的的关键。这就好比，我们不仅找到了“刹车”，还找到了控制刹车的“按钮”。

图三：日本科学家Sakaguchi鉴定出一个新的T细胞亚群。Sakaguchi showed that the T cells with CD25 on their surface protect against autoimmune diseases through an experiment in mice that lacked T cells. If he injected CD4-bearing T cells into the mice, but removed all the cells with CD25, the mice developed serious autoimmune diseases. If he added CD25-bearing cells, the mice remained healthy.

图四：美国科学家Brunkow和Ramsdell鉴定出scurfy小鼠的基因突变。The scurfy mutation causes a mutiny in the immune system. Brunkow and Ramsdell succeeded in narrowing down the area of the mutation and locating it in the Foxp3 gene, which turned out to be decisive in the development of regulatory T cells.

但发现“刹车”及“按钮”，不等于就能造出药。科学家们正在努力尝试靶向调节性T细胞，来治疗自身免疫性疾病以及肿瘤等多种疾病。在自身免疫性疾病中，科学家希望通过扩增调节性T细胞的数量，来抑制自身免疫反应；而在肿瘤中，科学家希望靶向清除调节性T细胞，来增强机体抗肿瘤免疫反应。

然而，在利用调节性T细胞治疗自身免疫性疾病临床患者时，其中一大挑战是：这群调节性T细胞的“身份”不稳定，容易受到机体微环境的影响：如在炎症环境中，本来具有免疫功能抑制性的调节性T细胞，可叛变为具有“杀伤性功能”的T细胞，进而可能加重自身免疫性疾病的程度。如何维持调节性T细胞在临床病人体内的长期稳定性，是决定调节性T细胞疗法成败的一个关键因素。

3、对普通民众来说，今年的诺奖成果告诉我们什么？我们应该怎样更科学地看待“免疫力”？

李丛磊教授：今年的诺奖给我们普通人一个重要的提醒：别再盲目地追求——“增强免疫力”了，因为过强的免疫力可能会误伤到我们自身正常的细胞和器官，从而增加罹患自身免疫性疾病的风险。

更重要的是，在增强免疫力的同时，怎样实现及维持我们免疫力的“平衡”、达到“恰到好处”的免疫力状态？只有当我们能真正理解并掌控这种免疫力的“平衡”，我们才能更好地维持我们身体的和谐与健康。

免疫的艺术，在于平衡，这其实正与我们传统文化中 “阴阳平衡” 的古老智慧不谋而合。所以，“免疫力”并不是越强越好，而是要“稳”。我们不该一味追求“增强”，而要学会“调节”。

图五：免疫力的平衡，调节性T细胞抑制效应性T细胞的功能。

*图片来源于网络

教授简介

李丛磊，香港中文大学（深圳）医学院助理院长、助理教授，国家高层次人才（青年），深圳市免疫学会秘书长。

研究兴趣：

1) B淋巴细胞产生抗体的机制；

2）基质细胞微环境对免疫细胞功能的调控。

教授个人主页：https://med.cuhk.edu.cn/teacher/159