近日, 香港中文大学（深圳）医学院陈卫教授带领的团队，联合香港中文大学、浙江大学医学院附属邵逸夫医院以及上海交通大学医学院附属瑞金医院，在国际学术期刊《Experimental Hematology and Oncology》上发表重要研究论文，论文题目为” Polyunsaturated fatty acids promote M2-like TAM deposition via dampening RhoAYAP1 signaling in the ovarian cancer microenvironment”。

这篇文章旨在探究和阐释一个新的机制：在转移性卵巢癌患者中，恶性腹水微环境如何影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，并在卵巢上皮癌的转移过程中起到作用。研究发现，使用XMU-MP1药物激活YAP1，可以有效地针对TAMs进行抗转移治疗。陈卫教授担任这篇论文的共同通讯作者。论文的第一作者王伙刚博士，曾是陈卫教授指导的博士生。

肿瘤免疫治疗作为一种革新性疗法，在晚期卵巢癌腹膜转移的治疗中效果有限。巨噬细胞的表型和功能具有高度的可塑性，能够被肿瘤微环境所极化，并在抵抗化疗和免疫治疗中起到关键作用。然而，目前对肿瘤微环境如何精确调控巨噬细胞功能极化的机制尚不明确。陈卫教授领衔的研究团队新近发现：在转移性卵巢癌患者的恶性腹水中，多不饱和脂肪酸（PUFAs）对促瘤性M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化起着关键作用，这一过程促进了免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成，并进一步助力卵巢癌的腹膜转移。

通过分析临床样本中的恶性腹水以及携带有条件性Yap1基因敲除（cKO）的小鼠模型，研究团队证实了PUFAs能够通过抑制RhoA-YAP1信号通路来促进M2型TAM极化，并发现Yap1缺失的TAMs能够加剧上皮性卵巢癌（EOC）的转移能力。该研究不仅提供了一条新的调控通路，即腹水中的脂质通过激活PUFAs-RhoA-YAP1信号通路来促进M2型TAM极化，而且还指出，通过特异性抑制TAM中的MST1/2活性，从而恢复核内YAP1的活性，可以将M2型极化转变为M1型，提供了一种针对卵巢癌腹膜转移的新的治疗策略。这一发现为晚期卵巢上皮癌的治疗提供了新的思路和可能。

为探究上皮性卵巢癌（EOC）肿瘤进展中巨噬细胞（MФs）的多样性，研究者运用多重免疫荧光（m-IHC）染色技术，对上皮性卵巢癌患者的临床样本中MΦs的分布和活性状态进行了评估。研究还发现，恶性腹水不仅是腹膜转移的迹象，而且构成了促进肿瘤转移的微环境，通常与不良预后相关。通过对上皮性卵巢癌患者腹水中TAM群体的分析，发现促肿瘤的M2型TAMs在腹膜转移区域积聚，这一点通过m-IHC染色和免疫荧光分析得到了证实。

为了阐明恶性腹水中促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化的分子机制，转录组学和Reactome通路分析显示，恶性腹水中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过抑制RhoA-GTP酶活性，进而通过MST1/2-YAP1独立级联抑制RhoA-YAP1信号通路，促进了促肿瘤的M2型TAM极化。

深入调查发现多不饱和脂肪酸（PUFAs）介导的RhoA下调导致YAP1缺失，这促使巨噬细胞（MФs）向促肿瘤的M2型TAM极化转变，进而减少了细胞毒性CD8+ T细胞的浸润，促进了转移性进展。相反，使用特定抑制剂XMU-MP1针对性抑制MST1/2（Hippo）可以提高核内YAP1表达，促进TAMs从M2型向M1型表型转化，这导致了细胞毒性CD8+ T细胞的重新招募和活性恢复，从而抑制了上皮性卵巢癌（EOC）的转移性进展。

我们的研究发现，YAP1在巨噬细胞（MФs）中的作用类似于一个关键“控制器”，它在富含PUFAs的腹水微环境中调控抗肿瘤免疫反应和细胞浸润。研究显示，M1型和M2型巨噬细胞中YAP1的表达水平不同：M2型较低，M1型较高。我们的研究进一步证实，核内YAP1的减少会促进M2型极化，而YAP1的恢复则会推动巨噬细胞向具有肿瘤杀伤功能的方向转变。此外，缺乏Yap1的巨噬细胞使小鼠更易于肿瘤生长和转移，这与M2型与M1型巨噬细胞比例的增高及CD8+ T细胞浸润的减少有关，凸显了TAMs在腹膜转移中的决定性角色。

陈卫教授简介

陈卫教授

医学院副教授（教学）

研究领域：肿瘤微环境、表观遗传学和人类癌症、癌细胞代谢、脂质代谢、肿瘤免疫学、癌症化疗耐药

陈卫教授于2002年毕业于澳大利亚莫纳什大学, 并获得哲学博士学位，曾在澳大利亚最大的癌症医院彼得麦卡勒姆癌症中心工作，于2003年回香港，在香港大学病理系，进行博士后培训。2007年起，在香港大学李嘉诚医学院先后担任研究助理教授、助理教授和科学主任，负责行政管理、博/硕士生导师、教学以及医学生辅导和学术导师。2021年离开港大，在一家国际生物科技公司担任高级副总裁，负责细胞疗法的科学发展和GMP制造。其后重返学术领域，在中大生物医学科学学院担任研究员，并于2022年加入香港中文大学（深圳）医学院担任副教授，负责临床前教学。

陈教授的研究领域包括肿瘤发展中的遗传和表观遗传改变、肿瘤微环境对化疗耐药和转移进展的影响，以及精准癌症医学。他的研究主要利用临床数据与细胞和动物模型结合生物信息学来破译肿瘤-基质相互作用、肿瘤免疫学和癌细胞在转移进展中的代谢的信号通路。他的团队成功建立了一种模拟腹水微环境的网膜条件培养基模型，来研究卵巢癌腹膜转移机制和治疗转化。亦曾从苦瓜提取天然代谢药物，证明能有效增强卵巢癌的铂类治疗。

陈教授团队最近的研究是利用基于纳米的药物递送，以及利用类器官药物筛选系统和基因组分析，希望加强靶向治疗和提高有效个体化抗癌疗法。其研究成果不仅获得了专利，并在国际医学杂志上发表超过 78 篇论文，被引用超过12,380 次（谷歌学术网）。他的研究不仅吸引了来自香港、中国和美国/英国的学术合作，也吸引了药厂的资金支持，例如香港的 RGC-GRF、HMRF 和 ITF，还有内地的NSFC 和SZ-NSF。陈教授现担任多本国际一流医学杂志的副主编和客座主编，包括Journal of Ovarian Research, Frontiers in Pharmacology, international Journal of Molecular Sciences和Frontiers in Oncology。