科研喜讯 | 医学院博士生潘奇连续发表三项关于黄病毒NS1的突破性研究
在全球范围内，黄病毒属的病原体对人类健康构成了重大威胁，但目前尚无FDA批准的疫苗和治疗药物。近日，香港中文大学（深圳）医学院博士生潘奇以共同第一作者身份在Science Advances、hLife和Antiviral Research杂志上连续发表了三项突破性研究，为我们理解这些病毒的关键蛋白——非结构蛋白1（NS1）的结构和功能提供了新的视角。该三项研究的指导老师为香港中文大学（深圳）医学院胡红丽教授，以上研究成果依托了科比尔卡创新药物开发研究院/冷冻电镜等平台，体现了香港中文大学（深圳）医学院在粤港澳大湾区乃至国内生物医药大健康领域发展的积极势头和竞争力。同时感谢广州市第八人民医院庾蕾教授团队、南方医科大学赵卫教授团队和新加坡南洋理工大学罗大海教授团队对以上研究的支持。
黄病毒是一类主要通过蚊媒传播的病毒，包括黄热病病毒（Yellow fever virus, YFV）、登革病毒（Dengue virus, DENV）、日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）、西尼罗病毒（West Nile virus, WNV）和寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）等。它们编码三种结构蛋白：包膜蛋白（E）、囊膜蛋白（C）和前体膜蛋白（prM），以及七种非结构蛋白NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5。非结构蛋白NS1在病毒复制、免疫逃逸以及引起血管渗漏等方面发挥关键作用，与黄病毒感染性和致病性紧密相关。NS1合成之后可以形成稳定的二聚体，并最终以六聚体的形式分泌到细胞外。NS1二聚体的晶体结构在2014年就已经被报道，但六聚体的高分辨率结构一直没有得到解析。
Science Advances杂志
2024年5月1日，潘奇同学在Science Advances上发表了题为“The step-by-step assembly mechanism of secreted flavivirus NS1 tetramer and hexamer captured at atomic resolution”的研究成果。该研究提出黄病毒的重组sNS1存在于二聚体-四聚体-六聚体等多种状态的动态平衡中，并且通过冷冻电镜首次解析了NS1六聚体的原子级分辨率结构和多个黄病毒的四聚体NS1结构。其中，四聚体NS1和六聚体NS1的堆叠主要由疏水性β-卷曲和连接器域促进，作者还发现位于中央腔中的一个三酰基甘油分子可能在稳定六聚体方面发挥作用。基于二聚体NS1之间的不同相互作用，作者提出了两种不同的六聚体模型（头对头和侧对侧六聚体）以及NS1二聚体逐步组装成六聚体的机制。这些研究为理解NS1寡聚化提供了新的见解，同时为深入理解NS1的致病机制与靶向NS1的治疗提供了新的契机。
文章链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm8275
hLife杂志
2024年5月16日，潘奇同学在hLife上发表了题为“Structural insights into the distinct protective mechanisms of human antibodies targeting ZIKV NS1”的研究成果。该成果确定了与五种人类抗体结合的ZIKV NS1的冷冻电镜（Cryo-EM）结构，分辨率为2.6–2.9 Å。第一组抗体（3G2和4B8）识别NS1二聚体外表面上未报道的表位，其独特的结合模式赋予了对NS1细胞表面形式的强烈识别，并通过它们的IgG和Fab完全抑制了由分泌型非结构蛋白1（sNS1）引起的内皮细胞通透性。第二组抗体（4F10、2E11和14G5）识别β阶梯结构域远端的常见表位，其阻断效率可能依赖于对sNS1蛋白的亲和力及全长免疫球蛋白G（IgG）的存在。这些发现阐明了抗NS1抗体的表位识别与保护效力之间的相关性，并突出了第一组抗体3G2和4B8在诊断和治疗方面的潜力。
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949928324000427
Antiviral Research杂志
2024年5月20日，潘奇同学在Antiviral Research上发表了题为“Structural biology of flavivirus NS1 protein and its antibody complexes”的综述文章，总结了近两年内国内外在该领域内的重大进展：黄病毒属的黄病毒包括许多通过蚊子传播给人类的病原体，例如寨卡病毒（ZIKV）和四种血清型的登革热病毒（DENV1-4），这些病毒在全球许多国家和地区通过流行病和地方性流行影响着数十亿人。在病毒基因组编码的10种病毒蛋白中，非结构蛋白1（NS1）是唯一分泌的蛋白，并已被用作诊断生物标记物。NS1也因其作为疫苗抗原的生物治疗潜力而成为一个有吸引力的靶点。本综述重点介绍了分泌型NS1（sNS1）及其与单克隆抗体（mAbs）复合物在结构景观方面的最新进展。鉴于黄病毒NS1在样本类型中的多态性以及抗原性的变化，该研究还提出了一个命名法以准确定义基于定位和来源的NS1。
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354224001244
课题组介绍
胡红丽教授于2008年获得南开大学应用物理学专业学士学位；2013年获得北京大学医学部生物物理学专业博士学位；随后赴美国开展博士后的研究工作。分别在美国纽约州卫生部Wadsworth Center、密歇根大学和斯坦福大学从事基于冷冻电子显微镜的结构生物学的研究，其中在密歇根大学和斯坦福大学期间与2012年诺贝尔化学奖得主 Brian K. Kobilka教授和Robert J. Lefkowitz教授展开广泛的合作研究，参与了许多重要项目，在解析G蛋白偶联受体高分辨的复合物结构方面做出了突出贡献。目前担任香港中文大学（深圳）医学院、科比尔卡创新药物研究院助理教授/独立PI、博士生导师。
胡教授课题组依托科比尔卡创新药物开发研究院，以冷冻电子显微镜为主要技术手段，研究人类重大疾病相关膜蛋白，包括G蛋白偶联受体（GPCR）分子复合物和离子通道转运蛋白，以及病毒抗原抗体复合物的结构与功能，为设计以膜蛋白为靶标的药物提供理论依据，促进抗体和疫苗等药物的开发，同时致力于GPCR的药物开发前沿基础研究和转化研究工作。课题组在蛋白纯化、冷冻样品制备、冷冻电子显微镜数据采集、数据处理和结构解析方面积累了丰富的研究经验。以第一作者或通讯作者在国际高水平期刊Cell Discovery（2023，影响因子33.5）, Nature Structure Molecular Biology (2023，影响因子16.8), Nature Chemical Biology (2023，影响因子14.8), Nature Communication (2022，影响因子16.6)，Signal Transduction and Targeted Therapy (2020), Science (2020，影响因子47.7), Nature (2020,2019,2018，影响因子42.7), Molecular Cell (2019，影响因子17.9)等杂志发表多篇论文等发表多篇论文，在国际上获得广泛关注。
